Esta enfermedad se da por una deficiencia en la síntesis de dopamina a nivel de la sustancia negra. Por falta de dopamina entonces es que se van a ver las características de esta enfermedad que es disminución de los movimientos musculares, tremor a nivel distal y rigidez a nivel proximal y alteración en la postura, en estos pacientes tendremos el movimiento en cuenta monedas.
La dopamina va a tener la vía directa y la vía indirecta. Por la vía directa se provoca la liberación de GABA y por la vía indirecta se provoca la inhibición de la liberación de GABA. Por la vía directa ya liberándose el GABA y esta inhibe el Globo Pálido interno y este al estar inhibido no va a liberar GABA por tanto no se va a inhibir el tálamo y por tanto el tálamo libera glutamato para estimular la corteza y provocar que se den los movimientos musculares.
Por la vía indirecta la dopamina va a inhibir la liberación de GABA, si el estriado no libera GABA no se inhibe el globo pálido externo, el globo pálido externo por tanto liberara GABA sobre el núcleo subtalámico y a su vez el núcleo subtalámico no puede liberar glutamato para estimular el globo pálido interno y por lo tanto no se inhibe el tálamo y el tálamo a su vez estimula la corteza.
En el Parkinson lo que sucede es que no hay sustancia negra y se pierde la estimulación de la vía directa y se disminuye la inhibición de la vía indirecta. Si no se estimula la vía directa no se libera GABA y el globo pálido interno libera GABA y este último inhibe el tálamo. Entonces el tálamo no puede estimular la corteza y no se dan los movimientos musculares y se produce la rigidez. En la vía indirecta no se inhibe la liberación de GABA por el estriado y por tanto se inhibe el globo pálido externo, el globo pálido externo por tanto no liberara GABA sobre el núcleo subtalámico, el núcleo subtalámico por tanto podrá liberar gutamato para estimular al globo pálido interno. Al estimular el globo pálido interno voy a liberar GABA para inhibir el tálamo y el tálamo no podrá liberar glutamato para estimular la corteza. El resultado final por la vía indirecta en el Parkinson es que no se podrán realizar los movimientos musculares. Este paciente reflejará bradicinesia tanto para empezar como para completar los movimientos musculares.
Se describen 3 vías importantes en la regulación de la dopamina:
1. La vía negro-estriado (es la que explicamos mas arriba)
2. La vía mesolímbica (tiene que ver con ciertos aspectos del conocimiento, de emociones, etc.)
3. La vía tubero-infundibular (provoca inhibición de la prolactina, en caso de hiperprolactinemia se utilizan agonistas de dopamina para disminuir la secreción de prolactina)
En el Parkinson observamos rigidez en las articulaciones proximales, tremor a nivel distal y movimiento en rueda dentada, cambios en la postura. La vía involucrada en esta enfermedad es la vía extrapiramidal.
El Parkinson se puede producir por deficiencia en la producción de dopamina a nivel de la sustancia negra o lo que denominamos síntomas tipo Parkinson causados por ciertos anti-psicóticos y otros fármacos.
Tratamiento
En esta enfermedad hay una disminución en la producción de dopamina y un aumento en la concentración de acetilcolina. Lo que se debe aplicar entonces son medicamentos capaces de aumentar la concentración de dopamina. Esto se logra de 2 maneras. 1) aumentar la síntesis de dopamina administrando lo que es Levo-Dopa y/ó administrar medicamentos que sean agonistas de la dopamina. 2) dar inhibidores de la MAO tipo B que es la que se encarga de metabolizar la dopamina. Inhibiendo esta enzima producimos aumento de la concentración de dopamina. También se le dan a estos pacientes anti-muscarínicos para disminuir la concentración de acetilcolina.
Con la Levo-Dopa pasa lo siguiente, y es que esta sufre un metabolismo a través de la Dopa decarboxilasa que pasa la Levo-Dopa a dopamina. La Levo-Dopa también sufre un metabolismo a través de la COMT, que pasa la L-Dopa a 3-metil Dopa que compite con los receptores de dopamina y actúa como un agonista parcial que en presencia de un agonista full se comporta como un antagonista. Un dato importante que hay que tener en cuenta es que la dopamina no puede a travesar la barrera Hematoencefálica, quien puede pasar esta barrera es la L-Dopa y es por eso que necesitamos la mayor cantidad de L-Dopa posible adjunto de la administración de carbidopa que inhibe la Dopa-Decarboxilasa y evita la conversión periférica de dopamina.
También se dan inhibidores de la COMT como lo son el Tolcapone y Entacapone. Con estos medicamentos se evita la conversión de la L-Dopa en dopamina y 3-metil Dopa y aseguramos que esta atraviese la barrera Hematoencefálica donde si deseamos que esta pase a dopamina a través de la Dopa Decarboxilasa.
La Carbidopa no atraviesa la barrera hematoencefálica por lo que sólo se bloquea la Dopa Decarboxilasa a nivel periférico. Esto también sucede con el Tolcapone y Entacapone.
Actualmente existe un medicamento conocido como Sinemet (combinación de L-Dopa con Carbidopa). Tenemos otro medicamento conocido como Selegiline que inhibe la MAO tipo B que metaboliza a la dopamina.
La L-Dopa tiene varios efectos adversos a nivel periférico, sobre todo a nivel del corazón donde puede producir arritmias.
De los agonistas dopaminérgicos vamos a tener la Bromocriptina y Pergolida (derivados del Ergol), dentro sus efectos adversos tenemos las alucinaciones, psicosis y confusión. Existen otros agonistas dopaminérgicos que no son derivados del Ergol como es el caso de Pramipexol y Ropinirol estos últimos tienen menos efectos tóxicos que los derivados del Ergol y son los que actualmente están siendo más utilizados.
Con la L-Dopa tenemos un fenómeno llamado fenómeno ON-OFF. Esto consiste que al administrar L-Dopa esta mejora la sintomatología del paciente por varias semanas pero después llega un período en el cual la L-Dopa no hace ningún efecto.
Otro medicamento que vamos a tener son los anti-colinérgicos, se utilizan para aumentar la concentración de dopamina. Dentro de estos tenemos la Carbidopa, Tolcapone y Entacapone. También dentro de este grupo tenemos al Selegiline.
Dentro de los antagonistas muscarínicos tenemos la benzotropina y el Biperiden, estos en comparación con la atropina (prototipo) tienden pasar la barrera hematoencefálica. En el Parkinson tenemos un aumento de parasimpático y es por eso que le damos este tipo de medicamentos.
Otro medicamento con efectos ventajosos en esta enfermedad es la Amantadina, es un antiviral con efectos anti-colinérgicos y promueve la síntesis de dopamina. A parte del tratamiento farmacológico para esta enfermedad, tenemos el Tx. Quirúrgico (palidotomia).
Ojo: la vitamina B6 inhibe la acción de la Carbidopa.
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